矮身材含同源异形盒基因 (short stature homeobox containing gene，SHOX)缺陷是引起患者身材矮小及骨发育异常的重要原因。在诊断为ISS的患者中，有SHOX基因突变者约1%~2%或7%。
SHOX基因如发生缺失或突变，可导致软骨细胞增殖、分化紊乱，失去生长板增殖层与终末期细胞凋亡间的平衡，亦丧失抑制雌激素对生长板的负性生长作用而有碍终身高。患者伴肢骨畸形，如肢中部短、短掌骨、曲腕畸形、提携角增大等。
rhGH治疗可使SHOX基因缺陷患儿的生长速率显著提高，终身高明显改善。大约50%的因SHOX基因缺陷所引起的生长障碍患儿经rhGH治疗后可达到正常终身高。并且因SHOX基因缺陷所引起的生长障碍患儿与Turner综合征患儿经rhGH治疗后，可获得相似的身高增长。