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余绍淼主任:为什么性早熟的孩子容易长不高?

  1. 2018-07-16
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浙江大学医学院附属第一医院、杭州红十字会医院生长发育门诊特聘专家,省市各医院生长发育门诊特聘专家。原任体育医院副院长,浙江省体育医院骨龄研究中心主任,原任国家体育总局竞赛中心指定的运动员参赛资格审核骨龄专家,特聘浙江大学司法骨龄鉴定中心专家。

长期从事青少年运动员生长发育规律研究和科学选材。将骨龄和遗传学应用于运动员的科学选材中,长期进行运动员生理生化机能监控及研究,为国家队选拔输送了如周苏红、吕林、叶诗文、傅园慧等一大批世界顶级高水平的优秀运动员。

1985年获得骨龄鉴定A级资格证。曾在卫生部核心期刊《中国优生与遗传》,《中国体育科学》和各省级刊物中发表多篇论文,主持制定《浙江省运动员体检标准》,负责浙江省科技厅课题《优秀运动员人体健康管理系统研究》。获“浙江省体育后备人材训练先进工作者”、“浙江省级机关抗非典优秀党员”荣誉称号。

出诊时间:每周六、周日上午,杭州市红十字会医院3楼,儿童生长发育特需门诊。

为什么性早熟的孩子容易长不高?这其实是个老生常谈。不过真的探究其原因,相信一般的家长甚至医生都很难解释清楚。

解释一个关于“为什么”的问题,其实就像福尔摩斯探案,抽丝剥茧,有时甚至打破砂锅问到底才能得到真相。

人体的各种行为和表象,就像执行一项任务,中央发出文件传达到地方政府,地方政府再次发出指令,传达到执行单位,执行单位领导再向基层发出指令,基层员工将信息贯彻到设备或机器,由设备机器制造出需要制造的产品,通过产品来完成任务;而同时任务完成的情况好坏又会反馈到中央及各级地方和单位领导,使之通过结果好坏来做出指令的调整。

关于性发育这项任务,下丘脑(中央)通过分泌促性腺激素释放激素(就像中央文件),传达到脑垂体,由脑垂体发出促性腺激素(二级指令),作用于性腺,如卵巢等(执行单位),分泌性激素(比如雌激素,就是今天我们文章的主角),性激素作用于各种靶器官,比如乳腺、子宫、骨骺等(就像单位的各个部门),靶器官的细胞表面的雌激素受体接收到雌激素的信号,将信号跨过细胞膜传递到细胞内,通过细胞内信号转导,将指令传递到细胞核,而最终的细胞核就像给机器编程的电脑,在里面,基因(DNA、RNA等)会接收到信号产生不同的表达,最后把需要生产的产品信息反映给机器,生产出各种蛋白质来完成任务。当然,这些只是最简单的描述,人体的内分泌系统纷繁复杂,有无数种激素相互作用,有时候,多一分太多,少一分太少,互相制衡,才能使人体达到平衡,呈现出健康状态。

所谓中枢性性早熟(CPP), 是指由于各种原因(如先天性或后天性的肿瘤、创伤及其他器质性病变、放化疗等)导致下丘脑提前分泌促性腺激素释放激素GnRH,激活了下丘脑-垂体-性腺轴,使外周性激素(如雌激素)水平异常提高,导致女童8岁,男童9岁前出现第二性征,过早地出现了性成熟的程序性过程,直至生殖系统成熟。所以可以看到,导致性早熟发生的最直接原因,也就是这个过程最直接的执行者就是雌激素。

今天我们要聊的不是雌激素怎么样引起性早熟。而是雌激素在引起性早熟的过程中,为什么会影响孩子的身高。骨龄专家在观察孩子的骨龄片时,常常会经验性地将拇指籽骨出现和拇指末节指骨骨骺闭合等X片上的表现与女孩的初潮来互相联系。而事实上骨骺闭合和例假只是雌激素作用下的两个不同的表象。

要聊雌激素对骨龄的影响,必须先从临床上遇到的两个疾病聊起,一个是我们之前所说的中枢性性早熟(CPP),另一个就是先天性卵巢发育不全综合征(Terner综合征)。众所周知,患有Terner综合征的女孩,由于雌激素水平极低,从出生开始至终身高都远远低于正常水平。可见,雌激素对身高增长具有促进作用;但性早熟的孩子雌激素水平过早过高表达了,为什么反而长不高了呢?之前我们说过,多一分太多,少一分太少,人体总是在通过各种复杂的机制谋求动态平衡。

科学家和临床医生们很早就通过实验和临床经验得出结论:雌激素作用于下丘脑-垂体-生长激素轴,适量的雌激素水平增加血清生长激素GH的水平,从而促进长骨的生长。生长发育离不开性激素的作用。但过高水平的雌激素,一方面会抑制生长激素GH的表达,另一方面,雌激素直接作用于生长板,使生长板衰老,并最终触发骨骺融合。

以往认为,青春期骨骺的成熟与闭合,是因为雌激素等性激素促进了小血管及成骨细胞进入软骨生长板内,使骨骺的钙化速度超越软骨细胞的分化、增殖速度所致。但是,近年的研究发现,骨骺软骨生长板的成熟、老化过程与生长板增殖期软骨细胞增殖能力的消耗程度密切相关。新观点认为,生长板增殖期软骨细胞的增殖潜力有一定限度,一旦增殖能力耗竭,即可触发骨骺钙化、闭合,生长随之减速、停止。性早熟等雌激素水平儿童的骨龄超前,即是因为雌激素在刺激软骨细胞增生的同时,过早的高水平雌激素提前加速了软骨细胞增殖潜能的消耗。一旦增殖潜能耗竭,立即触发了骨骺闭合。这也从机制上说明:当X片上观察到骨骺闭合时,说明长骨的生长能力已接近耗竭了。

从更微观的机制来解释一下:生长板上的软骨细胞主要有两种雌激素受体:ER-α和ER-β。在啮齿类动物中,由于ER-α的缺失,成年动物中,骨骺仍然不闭合。在人类ER-α缺陷的个体中,常常出现长骨干持续生长,骨骺不融合的情况;临床医生也常常用口服高剂量的外源性雌激素来抑制过度生长。可见当雌激素与ER-α结合后发挥了促进干骺端融合的作用,ER-α的表达是与骨骺融合正性相关的;另一方面,低浓度水平的雌激素并不会促进干骺端的融合,因为激活ER-β基因所需要的雌激素水平明显高于ER-α,在雌激素水平较低时,ER-β并未被激活,未激活的ER-β基因中的功能基团与ER-α的功能基团相结合形成二聚体,竞争性地降低了ER-α的转录活性,抑制了ER-α的蛋白表达,ER-α水平低了,就不能发挥促进干骺端融合的作用了;但当ER-α水平增高,达到足够激活ER-β基因,并使ER-β受体蛋白正常表达时,不会再与ER-α的功能基团形成二聚体,ER-α也不会被抑制,便促进了生长板的老化和骨骺愈合。

综上所述,适度水平的雌激素可以刺激生长板软骨细胞的增生和长骨的发育,使孩子长高;但在刺激生长的同时,也在消耗软骨细胞的生长潜能,尤其当雌激素水平过早过高时,生长潜能被过早消耗,最终导致骨骺过早闭合,而停止生长发育。这就是为什么性早熟的孩子常常长不高的原因。

在临床上,医生们使用“抑那通”之类的药物来抑制雌激素的生成和生物学效应,通过抑制雌激素过早消耗软骨细胞生长潜能,达到延缓骨骺闭合的作用。但同时应该看到:既然“抑那通”等药物抑制了雌激素的生成和作用,当然也会抑制雌激素对长骨生长的促进作用。所以在使用“抑那通”时,尽管骨龄发展的进程延缓了,但单位时间内长骨的生长能力也减弱了。为此,“抑那通”的合理使用,以及与外源性生长激素的联合使用,也被广泛用于临床。


 

 

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