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专业科普:简谈生长激素的发展历程

  1. 2018-11-28
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  从1958年人垂体生长激素应用开始,到今天利用基因工程技术合成,生长激素共经历了以下发展过程:
 
  第一代生长激素(20世纪50~70年代)
 
  也叫人垂体源性生长激素,它是临床上最早应用的生长激素,1958年由Raben首次从人垂体中成功提取出来,随后开始用于儿童侏儒症的治疗。此代生长激素的缺点是:①来源受限,产量稀少,患者使用过程常因为用量不够,而达不到预期的增高效果;②因人垂体中含多种分子量的生长激素(主要是22 kDa,20 kDa,也有少量5KD),22 kDa占垂体hGH的70~75%,20 kDa占5~10%(其与受体亲和力较弱),所以产品中22 kDa的GH含量并非100%,相对纯度较低,产生抗体也比较多。③ 易受hGH 供体病毒污染。在此后的治疗中因不断报道使用hGH 罹患 Creutzfeldt-Jakob disease(一种退行性神经疾病),于1985年被美国FDA禁止使用。
 
  第二代生长激素(20世纪80年代早期)
 
  1981年,Genentech 公司利用大肠杆菌(E. Coli) 包涵体技术研制出含192氨基酸的基因重组人生长激素——Met-rhGH。与天然hGH相比,在N-末端多了一个蛋氨酸残基,又称为somatrem (Protropin?) 。此类生长激素的缺点是:提取和复性工艺复杂,易污染,与天然hGH 不完全一致,抗体产生率高达64%,纯度低,活性低,影响治疗效果,因此被淘汰。
 
  第三代生长激素(20世纪80年代中期)
 
  用普通大肠杆菌基因表达技术合成的生长激素,含有191个氨基酸,但蛋白质的结构与人垂体生长激素不同,抗体产生率仍较高,分泌和提取过程 复杂,易污染,容易带入杂质而导致过敏反应发生。
 
  第四代生长激素(20世纪80年代末期)
 
  哺乳动物细胞重组DNA技术合成的含有191个氨基酸的生长激素,其优势在于该产品和天然的生长激素结构更为接近,但其缺点是:①细胞培养要求高、繁殖速度慢、 收率低;②腺病毒污染----动物源性感染;③促增殖药物污染----肿瘤发生。因此目前仅被极少数生产厂家沿用。
 
  第五代生长激素(20世纪90年代)
 
  用金磊大肠杆菌分泌型基因表达技术合成的生长激素,产物直接分泌于菌体之外。其氨基酸含量、序列和蛋白质结构与人垂体生长激素完全一致,生物活性、效价、纯度和吸收率极高,在最大限度降低治疗成本的同时确保了产品的安全性、有效性和稳定性。国际上大多数领先生产厂家已采用,产品已占据全球95%以上的市场份额。
 
  国内生长激素发展:1998年长春金赛药业股份有限公司上市第一支重组人生长激素粉针剂,它是采用生长激素第五代技术,利用高科技生产水平保证了高活性、高纯度的优势;2005年金赛药业又上市了亚洲第一支重组人生长激素注射液(水剂),水剂因避免了重组人生长激素粉针剂冷冻、干燥、再溶解过程,保持生长激素的天然状态,其高活性、低抗体、起效快、副作用少,长期疗效好等特点,使用药更安全、治疗更放心、疗效更满意。

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