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生长激素是否能治疗特发性矮小症呢?

  1. 2018-12-18
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  特发性矮小( idiopathic short stature, ISS) 是指目前尚无法明确病因的匀称性身材矮小, 是儿童生长迟缓( 矮小)中常见的类型。其身高低于同年龄、同性别儿童均值的2 个标准差( SD) 或第3 百分位, 生长速率( growth velocity,GV) 缓慢, 但出生体重和身长均达正常范围, 血生长激素( growth hormone, GH) 激发峰值> 10μg/L, 并在临床已排除生长激素缺乏( GHD) 、其他内分泌、遗传代谢性疾病、营养不良和各类慢性疾病等导致的生长迟缓。
 
  用重组人生长激素(rhGH)的替代治疗
 
  2003年7月美国食品与药品管理局( FDA) 批准rhGH用于ISS 的治疗, 这是FDA 批准的继Turner 综合征、Prader-Willi 综合征( PWS) 、慢性肾功能不全和小于胎龄儿( SGA) 之后的第5 个用于非GHD 所致身材矮小的指征。其疗效除与治疗年龄、骨龄, 药物剂量及疗程等因素有关外, 还与个体对rhGH 敏感性相关。
 
  (1) 有效性:目前大部分临床研究都表明, 虽然ISS 患儿体内并无GH 缺乏, 但用rhGH 治疗能有助于提高患儿的GV及终成年身高( final adult height, FAH) 。并亦呈现明显的剂量依赖性, 即大剂量疗效优于小剂量。
 
  (2)安全性:自rhGH 问世至今已有近30 年的历史, 其临床应用对象日益增大, 由于GH—IGF-I( 胰岛素样生长因子-I) 内分泌轴在调节细胞生长、抗凋亡中具有重要作用, 引起临床对应用rhGH 安全性的关注。rhGH 用于ISS 治疗至今的不良反应报道很少, 极少引起停药, 其中大部分原因是患儿害怕打针。许多临床试验已rhGH 在理论上可能引起的一些风险( 如糖耐量、高血压、心血管改变、甘油三酯和胆固醇改变、甲状腺功能减退、特发性良性颅压升高、白血病及其他恶性肿瘤等) 进行了观察, 均未发现重大不良反应。Kemp 等报道了北美国家生长研究合作组( NCGS) 对8018 例ISS 患儿应用rhGH 治疗的安全性分析,未发现任何新的不良反应, 而一些观察到的较严重的不良事件( 如burkitt 淋巴瘤、1 型糖尿病和癫疒间样抽搐等) 的发生率与普通人群中该疾病的发生率相比并无明显增加。值得注意的是, 虽然rhGH 治疗总体而言是安全的, 但在治疗中还应严格掌握指征, 对有癌症家族史、肿瘤史、放疗和化疗史、再生障碍性贫血、Down 综合征、朗罕斯组织细胞增生症等癌症高危因素患儿必须慎用, 同时监测IGF-I /IGFBP3水平, 对于IGF-I 显著提高的患儿要及时调整治疗方案。
 
  (3)剂量:ISS的有效助长药物剂量应为0.15 ~0.2IU/ ( kg·d) ,类似于Turner 综合征。在以往其他的rhGH 适应症中均已证实大剂量助长疗效优于小剂量, 尤其是对进入青春发育期的患儿, 应模仿青春期生长加速时生理性GH 分泌增加而采用较大剂量治疗。近期报道了有关rhGH 治疗ISS 患儿的前瞻性研究, 目的在于观察FAH 的改善程度与治疗剂量的关系。
 
  近, 研究提出rhGH治疗剂量应依据个体化原则, 并提出rhGH治疗剂量与疗效的评估测算方法。rhGH的个体化治疗策略至少应考虑以下两方面问题
 
  ① 药物在体内的生物利用度; ② 机体对rhGH 的应答敏感性
 
  人体GH 的生物学效应是促成IGF-I 合成, 已发现外源性GH 的助长疗效与IGF-I 水平呈正相关, 可以通过对外周血IGF-I 水平的监测来初步判断rhGH 治疗的有效性, 并结合治疗后的GV 变化, 以此作为调整药物剂量的依据。这种因人而异的个体化用药可能更有助于发挥药物的助长疗效, 减少不良反应。许多临床研究已经证明, 经规范的个体化rhGH 治疗, 大多数ISS 可获得有效助长疗效。临床医师应为每1 例患儿提供既有治疗效果, 又无明显不良反应的个体化治疗方案。此外, 在个体化治疗中还应强调患儿的依从性, 包括其家长对药物剂量、治疗费用等的理解及认可程度。无论何种原因, 患儿不能接受的治疗方法不能称之为个体化方案, 而花费太高的治疗也会使部分患儿望而却步。
 
  (4)注射频率:从以往的临床实践中显示, rhGH 治疗GHD 和非GHD 患儿均以每晚临睡前注射治疗疗效好, 故至今大多数患儿仍采用每天注射疗法。
 
  (5)疗程:有关ISS患儿rhGH 疗程与疗效的关联已有较为一致的认识,疗程年的GV 和HtSDS 增长明显, 以后促生长疗效可以呈递减趋势。尽管如此, 青春期前ISS 患儿经长程治疗( 疗程达7 年之久) 后的GV 仍大于治疗前水平。由此证实, ISS 患儿采用rhGH 治疗能使GV持续增长, 即短程治疗可增加GV, 长程治疗可有助于增加FAH。
 
  (6) 影响疗效的因素:影响ISS助长疗效( 尤其对FAH 的正性作用) 的相关因素大致与GHD 相同, 其中包括治疗起始的基础身高、GV、骨龄( BA) 、青春期性发育启动年龄、治疗年的GV、疗程、遗传身高及出生身长等。开始治疗时实际年龄越小, BA 延迟越明显、GV 和血IGF-I 水平越低、遗传身高越佳, 则疗效相对越好。在治疗初一年,GV 增加越明显则FAH 获益的可能性越大, 相反, 如年GV 没有明显增加, 则可考虑停药 。
 
  综上所述:用重组人生长激素rhGH替代治疗ISS患儿,可有效改善患儿年生长速度,增加终身高,长期用药安全有效,无严重副作用。ISS患儿终身高增加与用药起始年龄,持续时间相关,并呈剂量依赖性。
 
注:本文转自好大夫

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