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金赛增与金赛药业的故事

  1. 2017-10-11
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长效生长激素的研发梦想
 
金赛药业的创始人金磊,北京大学生物系学士,中国科学院生物物理研究所硕士,于1989年赴美攻读博士学位,在著名的加利福尼亚大学旧金山分校维尔博士实验室从事“大肠杆菌蛋白质的表达、纯化及蛋白质工程”的研究工作。
 
1990年,金磊正式进入Genentech蛋白质工程研究室,从事生长激素的基因工程研究,4年中先后研究了190个生长激素突变体;与此同时,开始长效生长激素的研发准备工作。
 
正常人体的生长激素是脉冲式分泌,全天共7次以上重要脉冲。如果想模拟人体生长激素的脉冲式分泌,还没有制剂技术可以实现。直到美国专家鲍曼研究证实:生长激素发挥促生长作用是通过其生物学效应分子IGF-1来实现的;虽然生长激素是脉冲式分泌,但IGF-1却不是脉冲式分泌的。因此研发长效生长激素不用模拟人体生长激素的脉冲式分泌,只要能模拟正常人体生长激素产生的生物学效应(IGF-1)就能达到有效促进生长的目的。随后Jörgensen JOL等证实:与短效生长激素注射方式相比,模拟的长效生长激素注射方式产生的IGF-1水平与模拟的人体生长激素生理性脉冲分泌产生的IGF-1水平更接近;在促生长作用方面,延长血清中生长激素浓度大于0的时间与生长激素脉冲式分泌一样重要。这一研究结论为长效生长激素的研发奠定了理论基础。
 
20世纪90年代常见的两种蛋白质长效化技术包括高分子微球缓释技术和PEG化学修饰技术。尽管在1994年,Genentech公司Clark等人首次证明PEG化学修饰的生长激素可以显著延长生长激素的半衰期,并在动物实验中证实其活性高出短效生长激素。但由于各种原因,Genentech公司最终还是选择了高分子微球缓释技术。
 
1999年,Genentech公司采用PLGA缓释微球技术研发的全球首支长效生长激素Nutropin Depot上市。其优点是释放时间长,可达到两周甚至一个月注射一次;Nutropin Depot第一次在临床上证明了长效生长激素是安全且有效的。但由于其注射局部反应强烈,患者不耐受,加之微球包裹技术不成熟从而发生了生长激素的突释现象影响疗效,Nutropin Depot仅上市四年便退出市场。
 
金赛药业的创立
 
1995年底,金磊归国创业。1996年金磊与长春高新合作,创建金赛药业;与此同时,组建研发团队、建立生长激素研发实验室,随后仅用半年多时间,利用独创的“大肠杆菌分泌型表达技术”完成了注射用重组人生长激素中试开发工作。
 
1998年,金赛药业推出中国第一支注射用重组人生长激素——赛增粉针剂,结束了我国没有生长激素“国药”的历史,填补了国内基因制药领域的空白;2005年,金赛药业又上市了亚洲第一支重组人生长激素注射液——赛增水针剂。由于水针剂型没有经过冷冻干燥,保持了生长激素的天然结构,生物活性更高,起效更快,抗体零检出,配有独特的注射笔系统,使用更便利,患儿耐受性更好,这也使更多的矮身材儿童可以得到有效的治疗。
 
梦想的实现——长效生长激素金赛增从研发到上市
 
尽管很多矮身材患儿从短效生长激素——赛增获益,但金磊和他的研发团队一直没有忘记这些患儿每天注射的痛苦,金磊博士也从未放弃当初回国时的梦想——研发长效生长激素。
 
2001年罗氏公司及先灵葆雅公司研发的PEG化干扰素(派罗欣)上市,极大的推动了PEG化学修饰技术作为蛋白质长效化主流技术的发展。同年,金赛药业毅然决定把儿童生长发育作为未来的核心产业发展,正式启动PEG化学修饰长效生长激素——金赛增的研发工作。
 
2002年,长效生长激素——金赛增研发工作进展顺利,研发团队向国家递交“PEG化学修饰生长激素的技术专利”申请。但是,在专利申请过程中,却碰到与跨国公司——辉瑞制药的专利之争。后来通过提供确切的原始研发资料,证实金赛药业在PEG化学修饰生长激素领域确实是研发时间更早、技术更领先、更具有开创性,金赛药业于2006年获得了国家专利的批准。而辉瑞制药专利因实际新颖性不足,其在国内和全球的申请均被终止审查。与此同时,金赛增的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验也顺利完成。
 
由于长效生长激素——金赛增是一个全新机理的新药,并且从每天注射一次变为每周注射一次,国家对这类新药的审批非常重视。国家药监局更是要求按照国际的产品质量标准将金赛增进行更严格的质量控制,也将临床研究的标准进行提高。最终经过了国家药监局6年严格标准的审核,金赛增在2014年获批上市,成为全球首支上市的PEG化学修饰的长效生长激素注射液。
 
从1990年到2014年,整整24年,金磊的长效生长激素梦想终于成真。
 
金赛增的获批,不仅仅是金磊和他的研发团队的梦想,更是给矮身材儿童带来了福音。从第一代人生长激素问世至今,在近60年里全球的矮身材儿童都需要每天注射一次,至少完成1年以上的疗程才有可能获得满意的疗效。而今天金赛增的问世可以使每天注射一次变成每周注射一次,每年365针变成52针,减轻了患儿的痛苦,减少了家长的烦恼,对矮身材儿童的治疗是一个突破性的进步。
 
如今的金赛药业拥有了生长激素的粉针剂、水针剂和长效水针剂全系列产品,成为中国真正的生长激素龙头企业。

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