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大咖解读:大部分儿科医生不了解的过渡期生长激素缺乏症

  1. 2020-06-16
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背景

近日,由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组发起海外连线,特邀欧洲儿科内分泌协会秘书长 Martin Savage,进行了过渡期生长激素缺乏症(TGHD)专家共识发布会,本次共识编写及制定者——傅君芬教授、罗小平教授、巩纯秀教授共同出席在线发布会。这是国内首个关于过渡期生长激素缺乏症(TGHD)的专家共识(该共识已发表在《中华儿科杂志》2020 年第 6 期)[1]。

 

过渡期生长激素缺乏(TGHD),大部分的儿科医生都不了解,之前国内也缺少相关指南和共识。为了进一步规范 TGHD 的诊断、治疗、评估和临床监测,由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和中华儿科杂志编辑委员会组织有关专家讨论,在参考国内外最新研究成果和诊疗指南的基础上,结合国内的临床经验,制订了 TGHD 诊疗专家共识。

 

以下内容来自发布会中各位专家的观点整理:

 

为什么过渡期生长激素缺乏需要受到更多关注?

 

生长激素缺乏(GHD)是指由于垂体合成和分泌生长激素缺乏等所致的生长障碍性疾病,患者身高处于同年龄、同性别正常儿童生长曲线第 3 百分位数以下或低于平均数 2 个标准差。过渡期生长激素缺乏(TGHD)不同于 GHD,TGHD 是指在过渡期发生或由儿童期生长激素缺乏(GHD)延续而来仍持续存在的生长激素缺乏。过渡期是从青春期后期线性生长结束 (年生长速率 <1.5~2.0 cm/年) 到完全成熟为成年个体之间的阶段。这个阶段的青少年处于生理、心理各个方面转变的时期,线性身高增长停止但体成分进一步改善,此阶段历时 6~7 年 [2]。

 

儿童期 GHD 患者经过重组人生长激素 (rhGH) 替代治疗疗效良好。过渡期 GHD 的患者虽然线性生长停止,但由于该阶段体成分进一步改善,如果终止 rhGH 替代治疗,可能导致过渡期或之后的成年期出现心血管并发症、骨质疏松及其他代谢并发症、生活质量下降等,所以应持续使用 rhGH 替代治疗 [3]。

 

过渡期 GHD 的病因、临床表现、诊断

 

过渡期 GHD 大多数是由儿童期完全性 GHD 延续而来,也有一部分是由于过渡期出现下丘脑和 (或) 垂体结构破坏或功能损害导致在达到终身高后才发生生长激素缺乏。

 

TGHD 的临床表现通常是非特异性的,长时间的生长激素缺乏会导致:

 

➣ 身体组分的改变,包括肌肉组织减少,脂肪组织增加,向心性肥胖,血清总胆固醇,低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平升高,高密度脂蛋白胆固醇水平降低  [4、5]

➣ 胰岛素抵抗及心血管疾病风险增加 [4、6]

➣ 骨量减少、骨密度降低 [7]

➣ 疲劳、虚弱、精力不济、情绪低落、记忆力下降、生活质量差等 [3、8]

➣ TGHD 如为多垂体激素缺乏, 可伴有其他垂体激素缺乏的表现,如性腺发育落后等

➣ TGHD 远期并发症的研究甚少,目前还有待研究

 

儿童期特发性孤立性的 GHD 患者,有相当一部分在过渡期或成年期生长激素分泌会趋于正常,足以维持机体代谢需求,因此 TGHD 的专家建议在儿童期诊断的特发性 GHD 患者在女孩骨龄 14~15 岁时,男孩骨龄 16~17 岁时 , 在正规使用 rhGH 治疗生长速率 <1.5~ 2.0 cm/年的情况下,选用至少一种生长激素激发试验重新评估生长激素分泌水平,来确定是否可以诊断 TGHD [9-11]。临床高度疑似 TGHD 的患者,如存在多种垂体激素缺乏,在排除其他慢性疾病后 IGF‐1 水平低于均值 -2 sd, 则无需重新评估生长激素分泌水平,即可诊断 TGHD [12]。

 

过渡期 GHD 的治疗

 

rhGH 用于 GHD 患者,除了在儿童期可促进线性生长外,还可让 TGHD 患者获得成年后正常体成分的维持及糖脂代谢平衡等益处 [13]。因此对于 TGHD 患者,需要考虑长期甚至终生使用 rhGH 替代治疗。对于不同原因导致的 GHD,rhGH 的剂量有所不同(如下表)。确诊 TGHD 前未使用 rhGH 治疗的患者建议从小剂量开始,每隔 1~2 个月,根据患者的临床表现改善情况、IGF‐1 水平、不良反应等调整剂量,可按照 0.1~0.2 mg/d 的剂量调整,保持 IGF‐1 水平在同年龄同性别正常范围上限 (0 ~2 SD)。达到维持剂量后,定期监测相关指标。

 

儿科医生应对这个疾病更加关注,在儿童 GHD 患儿进入过渡期时,应加强对这部分患者的管理,告知家长持续甚至终生需要 rhGH 治疗的必要性,以最大程度地减少过渡期 rhGH 治疗的中断。儿科医生还需要促进并确保患者从儿科内分泌到成人内分泌的有序衔接,提高患者依从性并且最大程度减少患者治疗过程的中断。

 

生长激素治疗展望:

 

为了让 TGHD 患者获得更规范的诊疗,专家们制定了 TGHD 的相关诊疗共识,提升医生对这个疾病的认识。另一方面,患者在治疗时的依从性也是关键。但是在 TGHD 长期疗程中,使用短效生长激素,患者需要接受成千上万次的每日注射,而且有研究表明对于每日生长激素的注射治疗,13~17 的儿童与 4~12 岁的儿童相比,依从性反而更差  [14]。依从性低可能导致患者漏针情况严重,无法实现预期的治疗目标。而且每日注射生长激素很多患者及家长会产生对未来长期每日注射的恐惧,甚至就此放弃治疗。所以对于 TGHD 患者,使用一周一次注射的生长激素可以减轻每日注射的压力,提高依从性,提升患者的生活质量,减少对长期每日注射的恐惧。

 

目前全球首支 PEG 化的长效生长激素聚乙二醇重组人生长激素(商品名:金赛增®)已于 2014 年上市,结束了近 60 年来生长激素需要每天注射的历史,使生长激素从一天注射一次变为一周一次,降低每日注射的负担,减少漏针的机率,减少 TGHD 患者对长期每日治疗的恐惧,提升依从性。聚乙二醇重组人生长激素作为全球首支上市的 PEG 化长效生长激素,目前已经获批用于治疗生长激素缺乏症(GHD),IV 期 3 年 3000 例长时间大样本临床研究也进一步证实了其长期疗效和安全性 [15]。同时,也有研究证实,长效生长激素能够保证稳定的生长激素浓度,有效降低患者体脂肪,升高瘦体重,改善脂肪代谢 [16]。

 

目前 TGHD 患者管理不容乐观,过渡期患者管理的目标是保障患者身体和心理健康,最大化健康程度和生活质量。对疾病 TGHD 患者的规范化管理,需要儿科医生、成人内分泌医生和患者的共同努力,关于这个疾病,我们还有很多事情要做。

 

参考文献

[1] 过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识,中华儿科杂志 2020 年 6 月第 58 卷第 6 期

[2] Rosenfeld RG, Nicodemus BC. The transition from adolescence to adult life: physiology of the ′transition′ phase and its evolutionary basis[J]. Horm

[3] Yuen K, Biller B, Radovick S, et al. American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology guidelines for management of growth hormone deficiency in adults and patients transitioning from pediatric to adult care[J]. Endocr Pract, 2019, 25(11): 1191‐1232. DOI:10.4158/GL‐2019‐0405.

[4] Sbardella E, Pozza C, Isidori AM, et al. Endocrinology and adolescence: dealing with transition in young patients with pituitary disorders[J]. Eur J Endocrinol, 2019, 181(4): R155‐155R171. DOI: 10.1530/EJE‐19‐0298.

[5] Çamtosun E, Şıklar Z, Berberoğlu M. Prospective follow‐up of children with idiopathic growth hormone deficiency after termination of growth hormone treatment: is there really need for treatment at transition to adulthood[J]. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 2018,10(3):247‐255. DOI: 10.4274/jcrpe.0010.

[6] Colao A, Di Somma C, Rota F, et al. Short‐term effects of growth hormone (GH) treatment or deprivation on cardiovascular risk parameters and intima‐media thickness at carotid arteries in patients with severe GH deficiency[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005,90(4):2056‐2062. DOI: 10.1210/jc.2004‐2247.

[7] Drake WM, Carroll PV, Maher KT, et al. The effect of cessation of growth hormone (GH) therapy on bone mineral accretion in GH‐deficient adolescents at the completion of linear growth[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(4): 1658‐1663. DOI: 10.1210/jc.2002‐021541.

[8] Kołtowska‐Häggström M, Geffner ME, Jönsson P, et al. Discontinuation of growth hormone (GH) treatment during the transition phase is an important factor determining the phenotype of young adults with nonidiopathic childhood‐onset GH deficiency[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(6): 2646‐2654. DOI: 10.1210/jc.2009‐2013.

[9] Loche S, Di Iorgi N, Patti G, et al. Growth hormone deficiency in the transition age[J]. Endocr Dev, 2018, 33: 46‐56. [2020‐03‐14]. https://www. karger. com/? DOI: 10.1159 / 0004875225. DOI: 10.1159/000487525.

[10] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会. 基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议 [J]. 中华儿科杂志,2013,51(6):426‐432. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578‐1310.2013.06.007.

[11] Penta L, Cofini M, Lucchetti L, et al. Growth hormone (gh) therapy during the transition period: should we think about early retesting in patients with idiopathic and isolated gh

deficiency[J]. Int J Environ Res Public Health, 2019, 16(3) DOI: 10.3390/ijerph16030307.

[12] Inzaghi E, Cianfarani S. The challenge of growth hormone deficiency diagnosis and treatment during the transition from puberty into adulthood[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2013,4:34. DOI: 10.3389/fendo.2013.00034.

[13] Richmond E, Rogol AD. Treatment of growth hormone deficiency in children, adolescents and at the transitional age[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2016, 30(6):749‐755. DOI: 10.1016/j.beem.2016.11.005

[14] Compliance With GH Therapy, Endocr Pract. 2008;14(No. 2) 149

[15] 罗小平. 聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗儿童 GHD 四期临床研究. 中华医学会第二十四次全国儿科学术大会. 2019.

[16] Pituitary, 2013(16): 311–318

 

责任编辑:陈静 李晓洁

来源:儿科时间

 

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